周济春医生的科普号

经过近两年的探索，我们团队可常规开展经腋窝腔镜乳腺癌保乳术:不仅保留乳房，切除肿瘤，同时做到乳房表面不留疤痕。根治疾病不留遗憾!微创无止境，追求美丽我们一直在路上!术后仅在腋窝处有一个约4cm左右切口

随着微创技术的不断发展，目前大部分乳房良性肿块都可以通过微创手术进行切除。该手术仅需在乳房表面做一个约0.5cm左右的切口，便可以大概率完整地切除肿块并获得病理结果。在患者没有疤痕体质等不良因素影响下

周济春博士的点评和科普时间该研究采用HER2+自发性乳腺癌小鼠模型，再现了乳腺癌早期（导管原位癌DCIS阶段）即可出现播散，并影响后期肿瘤远处转移的发生。该研究的优势：避免了临床样本仅反映一个特殊的时间节点，仅能对一个横断面进行观察，很难或无法进行肿瘤事件的纵向观察研究的缺点；选用自发性肿瘤模型同样避免了实验室常用癌细胞无法进行肿瘤分期模拟的困境。 尽管该研究从分子层面证实了乳腺癌早期（DCIS阶段）即可能在特殊亚群巨噬细胞的介导下出现远处转移，并向我们展示了可能的分子机制（HER2/NFκB/CCL2/CCR2/E-Cadherin）。但是从基础到临床最终运用，仍然需要很多路要走，仍然存在下述几个值得我们思考的问题：1. 该研究用临床样本进行了极其初步的验证，但仅仅就E-Cadherin和巨噬细胞的相关性进行了描述，未对最核心的金指标，即乳腺癌早期发生播散或远处转移的发生情况进行探索，因此证据级别偏弱。后续我们可以开展多中心协作的研究，对DCIS或T1a乳腺癌患者进行外周血检测循环肿瘤细胞（CTC）和在临床组织样本中进一步验证HER2/Macrophage/E-Cadherin的关系。2. HER2作为该研究所采用的自发性模型的启动基因，仅能代表临床较少部分乳腺癌。另外，更为重要的是该研究锚定的巨噬细胞亚群（CD206+/Tie2+），由于不同种属间存在较大的免疫差异，人体内又会是何类何种免疫细胞起作用同样值得思考。3. 在理论上，既然恶性肿瘤存在发生早期播散并影响中晚期的转移发生，那么肿瘤细胞对肿瘤综合治疗，包括化疗，靶向治疗，内分泌等治疗的耐药和敏感性是不是也受到肿瘤发生发展过程中的早期分子事件的影响呢？ 这同样是一个值得思考的问题。 对于患者而言，这一研究告诉我们早期诊断早期治疗的重要性，因为早期治疗不仅可以早期控制局部病灶，同时可以避免和减少发生远处转移的风险。其次，对于已经确诊乳腺癌的患者，并不需要因为这样一个研究而对自己是否会发生远处转移而过分担忧。只要患者在正规医院就诊，专业医生根据指南及时进行局部治疗（手术和或放疗）和全身系统治疗。特别是全身系统治疗，针对肿瘤属于全身性疾病而非局限性疾病的事实（这篇文章再次证实），强劲有效的全身治疗可以杀伤已经播散的潜在肿瘤细胞，而改善患者预后。对于部分仅接受局部治疗的患者，仍然可以根据指南进行定期随访，早期发现复发转移，早期治疗。 关于是否可以对早期乳腺癌进行提早干预（如提早“过度”系统或免疫干预）避免和预防远处转移的问题，目前指南不推荐此类患者接受化疗和靶向等治疗措施，仅对雌激素受体阳性的患者可以给予内分泌治疗。临床医生在考虑一种治疗方案是否可行的时候，更多考虑的是需治疗病人的人数（Number needed to treat，NNT）是否合适，也就是治疗多少病人才能让1例患者从中获益。由于从临床角度看，早期乳腺癌最终发生远处转移的概率仍然极低，因此，对所有的此类患者给予“过度”的治疗显然不符合伦理和卫生经济学的原则。因此，只有当研究继续深入，期待有新的值得信赖的检测手段，能够在疾病的早期即可判断或预测患者是否已发生或会发生远处转移时，才能对特定的早期患者给予“过度”的精准治疗。如果想知道该研究的具体内容请点击打开下方链接或直接打开pdf文件https://mp.weixin.qq.com/s/sUCxFcNy4EamCbKaSgKFvA若有关于乳腺，甲状腺等良恶性疾病的疑问，请通过扫描下方条码与周济春医生保持联系。

周济春博士在本文中简述了各种基因检测工具在乳腺癌诊治中的作用和地位。回顾了各大指南（包括AJCC，NCCN，St. Gallen，ASCO，CACA-CBCS等）关于基因检测在乳腺癌诊治中的描述和临床应用场景的界定。同时对现有乳腺癌诊治的基因检测工具的不足之处提出个人思考，探讨了可能的研究热点。如需了解全文内容，请点击打开下方pdf文件或下面的链接进行查阅。https://mp.weixin.qq.com/s/FST8Bynp37G08XTf_4jcOA若有关于乳腺，甲状腺等良恶性疾病的疑问，请通过扫描下方条码与周济春医生保持联系。

学术成果汇总https://www.researchgate.net/profile/Jichun_Zhou

医学既是一门科学也是一种艺术的复杂性质。科学方面体现在通过技术进步如大数据、预测分析、医疗设备和人工智能等，为诊断和治疗带来了准确性和效率。而艺术方面则在于医疗行为中的同情、援助、尊重和共情——即CARE原则——这些是不能通过仅仅依靠技术进步而实现的人文关怀和情感联系。尽管科学进步不可或缺，但医生永远不能忘记医学艺术在患者疗愈过程中同样重要。艺术性体现在医生运用医学知识和技能来关怀每位患者，“在他们知道你多么关心之前，没有人在乎你知道多少。”基于此，我们不应该强调医学中科学与艺术的二元对立，而是在强调两者的和谐共存与相互依赖。科学为我们提供了治病救人的工具和方法，而艺术则赋予了我们运用这些工具和方法的智慧和同情心。所以，在医学领域中，科学和艺术都是同等重要的，它们相辅相成，共同构成了医学的全貌。医学科学和艺术之间的平衡点在于如何结合科学的严谨性和效率与艺术性的同情心和个性化关怀，以实现最佳患者护理。科学在医学中提供了确切的诊断工具、治疗方法和疾病理解，而艺术则体现在医生如何应用这些科学知识来满足每个患者的情感和精神需求。平衡点需要每位医疗专业人员在实践中找到：1.综合运用科学证据和临床技能：这需要医生凭借深厚的医学知识和技能，为患者提供基于最新科学研究的治疗。2.关注患者的体验和需求：这超越了纯技术层面，要求医生理解和关心患者的感受，倾听他们的担忧，以及对他们的处境表示共情。3.个性化的治疗计划：每位患者都是独一无二的，良好的医疗实践结合科学与艺术，根据患者自身情况制定个性化的治疗方案。4.维系患者和医生之间的人际关系：良好的沟通技巧和温暖的人性关怀可以建立信任，这种信任对治疗效果和患者满意度至关重要。5.长期关怀和支持：在患者治疗过程中，医生需要提供持续的情感支持和关怀，包括治疗后的跟进。6.终身学习和自我反思：医学是一个不断发展的领域，医生需要不断学习新的科学知识，并自我反思，以改进医疗艺术的实践。最终，平衡点是一个动态的目标，随着科学的进展和社会的变化而变化。医学的艺术在于知何时以及如何将科学数据转化为具有同情心的患者健康照护。Medicine—BothaScience(Care)andanArt(CARE)原文作者：TheodoreJ.Strange，MarioR.CastellanosJAMA.2024年4月3日在线发表(doi:10.1001/jama.2024.2508)在当前时代，卫生保健日益以大数据、预测分析、医疗设备和人工智能的整合为特征。这些技术进步无疑改变了医疗保健的面貌，提供了前所未有的诊断和治疗的精确性和效率。然而，在这股科学创新的浪潮中，医学的永恒艺术（同情与关怀）仍然是以病人为中心的医疗保健的基础1。尽管技术的进步，同情心、援助、聆听、尊重和共情的品质依然至关重要2。这些品质不仅有助于提升患者的治疗结果和满意度，也在改善整体福祉方面发挥着关键作用3。CARE（Compassion,Assistance,Respect,andEmpathy，即同情、援助、尊重和共情）这一首字母缩略词总结了这些永恒的价值观。它们不仅仅是文字，更是以真挚关怀的方式指导病患护理的原则。在一个越来越受数据和算法推动的世界里，这些品质培养了医疗保健专业人员与患者之间的信任与支持关系，从而增强了治愈过程，并丰富了整体医疗保健体验。正如Trzeciak和Mazzarelli在他们的书中所述1，医疗同情超越了情感反应；这通过当代研究获得了进一步的细微差别。共情是分享和共鸣他人正/负情感的能力，它可以为深层次的人际联系奠定基础。同情则表现为通过温暖、关心和照顾表达出的对他人的感情，它由一种强烈的改善他人福祉的愿望驱动。值得注意的是，通过训练可以培养同情心，以构建新技能，通过冥想和练习，从而增强天生的倾向和对情境语境的适应性。Trzeciak和Mazzarelli强调，真正的援助愿望是至关重要的，它使得以每位患者应得的尊重和尊严提供护理成为可能1。这种方法培育了对患者情况的共情理解。因此，CARE体现了情感和具体行动。随着医学和医疗保健变得更加成功，随着科学和技术改进了诊断工具、治疗方法和微创手术，与患者的个人互动及临床医生的同情心信念有所减少3,4。尽管机器人技术、人工智能、电子健康记录、远程医疗和变化的治疗法都很重要，并且在改善医学科学方面帮助甚大，但医生绝不能忘记医学艺术在患者治愈中同样重要。正如艺术家需要将美丽的颜料有技巧地、恰当地应用在画布上才能转化为美丽的色彩一样，医生也必须将所获得的医学知识和技能运用在病人的护理上，并提供以CARE为核心的个性化和独特的医疗护理。医疗保健必须作为艺术和科学的综合体。Trzeciak和Mazzarelli的“同理心经济学”1假设是：“艺术中的医学是有科学的。”所有获得的科学知识和技能，如果不根据每位患者的需求，用关怀和同情的艺术来应用，都是死板的。“同情危机会将医疗提供者的职业从一个使命转变为一份工作。”1同情和关怀也被个人的精神生活极大地增强。研究表明，精神生活可以对患者的医疗保健体验产生积极影响5,6。关于精神层面/灵性（spirituality，一个人的内心世界和对世界的整体感知）的研究表明，它可能带来提高应对机制、减轻焦虑和增强整体福祉等潜在益处6。特定研究可能侧重于正念、祈祷或宗教实践等作为医疗保健设置中精神护理的组成部分。然而，需要注意的是，个体对精神层面/灵性的反应可能各不相同，临床医生在处理这方面的护理时应谨慎并尊重多元信仰。探索需求并在照顾患者时运用精神层面/灵性方面，无论问题的大小、常规或紧急程度如何，都能带来更具共情心和同情心的方法。这就是CARE。作为一项职业，作为个体医生，我们不能让计算机和人工智能纯粹决定我们如何与患者互动和照顾患者。医生需要既是科学家又是艺术家，将科学与CARE的艺术技能结合起来应用。这是我们生活在一个充斥着没有正确解读的事实、充斥着错误信息的社交媒体和简单点击就能获取数据的世界中的角色。在一个技术不断重新定义医学科学界限的时代，我们站在一个关键的十字路口。我们面临的问题不仅仅是工具和治疗方法可以变得多么先进，而是我们能够对每一个寻求治愈的个体怀有多么深刻的关怀。随着我们向前迈进，我们医疗保健行业中的每个人都必须问自己：我们将如何在日常实践中将科学的精确性与同情的温暖融合在一起？我们如何确保我们的患者在医学创新的不可避免前进中感到被倾听、被尊重并真正得到关怀？我们面临的挑战是不仅要接受医学科学的迅速进步，还要提升富有同情心的护理艺术。我们必须相信，关怀和同情可以有所作为。充满同情心的护理使我们成为更好的治愈者。关怀不仅仅是医疗治疗，它包含了同情、尊重、善意以及建立信任关系。充满同情心的护理可以改善患者的治疗结果、满意度和忠诚度，也可以减少医疗保健专业人员的压力和倦怠。提高医患关系的干预措施与患者的更好治疗结果相关联，最近由Malenfant等人在一项回顾中进行了评估3。同情和关怀必须与所有学习一起教授和实践，从医学院的一开始，一直到最专业的住院医生培训结束，以确保CARE和关怀（科学与艺术）的正确平衡。随着医生因技术进步而远离直接患者接触，我们必须理解如何使用科学和技术现在提供的最佳内容。我们必须以这样的方式做出，这些方式使我们重新与患者个人和那些关系的核心CARE相连。“在他们知道你多么关心之前，没有人会在乎你知道多少”通信作者：TheodoreJ.Strange,MD,NorthwellHealthSystem,2000MarcusAve,NewHydePark,NY11042（tstrange@northwell.edu）。2024年4月3日在线发表。doi:10.1001/jama.2024.2508参考文献1.TrzeciakS,MazzarelliA.Compassionomics:TheRevolutionaryScientificEvidenceThatCaringMakesaDifference.HuronConsultingServicesLLC;2019.2.AmericanMedicalAssociation.AMAprinciplesofmedicalethics.AccessedJanuary18,2024.https://code-medical-ethics.ama-assn.org/principles3.MalenfantS,JaggiP,HaydenKA,SinclairS.Compassioninhealthcare:anupdatedscopingreviewoftheliterature.BMCPalliatCare.2022;21(1):80.doi:10.1186/s12904-022-00942-34.HryciwBN,FortinZ,GhosseinJ,KyeremantengK.Doctor-patientinteractionsintheageofAI:navigatinginnovationandexpertise.FrontMed(Lausanne).2023;10:1241508.doi:10.3389/fmed.2023.12415085.BalboniTA,VanderWeeleTJ,Doan-SoaresSD,etal.Spiritualityinseriousillnessandhealth.JAMA.2022;328(2):184-197.doi:10.1001/jama.2022.110866.VanderWeeleTJ,BalboniTA,KohHK.Healthandspirituality.JAMA.2017;318(6):519-520.doi:10.1001/jama.2017.8136

乳腺癌筛查，如同敏锐的侦查兵，是保卫女性健康的前哨站。其中，乳腺钼靶在这场无形的战争中扮演着至关重要的角色，它如同一道坚固的防线，帮助我们提早发现那些潜在的威胁。那么，何时启动这道防线？又该如何调整我们的战略布局？各大权威指南似乎给出了不同的答案。在这场关于生存与死亡的较量中，我们是否能够找到一个最佳的平衡点，确保每一个女性都能得到最全面的保护。在2024年2月20日于《放射学杂志》在线发表的一项研究中，研究者们发现，在40至79岁的年龄段中，每年进行乳腺癌筛查的人群能够最大程度地避免乳腺癌导致的死亡，并显著增加其预期寿命。这一重大发现，犹如明灯，再次坚定地照亮了定期乳腺癌筛查的重要性，为我们揭示了乳腺癌钼靶筛查的时间和频率这一关键问题。它如同指南针，指引着我们走向乳腺癌预防和治疗的光明未来。该研究出自新罕布什尔州利巴农的达特茅斯-希奇科克医疗中心，由DebraL.Monticciolo博士及其团队主导。他们借助癌症干预和监测建模网络（CISNET）的数据，对四种筛查方案进行了细致的益处与风险评估。这四种方案分别为：50至74岁每两年进行一次筛查，40至74岁每两年进行一次筛查，40至74岁每年进行一次筛查，以及40至79岁每年进行一次筛查。研究人员发现，根据CISNET2023年的估计，40至79岁每年进行筛查相比于50至74岁和40至74岁每两年进行筛查，可以提高乳腺癌死亡率的降低（分别为41.7％，25.4％和30％）。与其他筛查方案相比，40至79岁每年筛查可以预防最多的乳腺癌死亡，并获得最多的寿命增益（分别为每1,000人11.5人和230人）。对于所有筛查方案，假阳性筛查结果均不到10％（范围为6.5％至9.6％），在40至79岁每年筛查中最低。对于所有筛查方案，良性活检结果不到每次检查的1.33％（范围为0.88％至1.32％），在40至79岁每年筛查中最低。作者坚信，任何癌症筛查计划的终极目标都应是避免无谓的死亡。为了实现这一崇高目标，作者提出了一项持久而连贯的方案：从40岁开始，每年进行乳腺癌筛查，并持续至79岁，甚至更长的时间。这不仅是一种预防措施，更是一种对生命的尊重和守护，是对健康与幸福的坚定承诺。原文：https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.232658

自ChatGPT横空出世以来，人工智能领域的发展可谓一日千里，令人叹为观止。它已逐步渗透到我们日常生活和工作的各个角落，成为不可或缺的一部分。与此同时，人工智能在医疗领域也展现出了巨大的应用潜力。然而，随着人工智能在医疗领域的广泛应用，我们不得不思考其对现有医疗实践的冲击，特别是医疗质量和安全问题。作为该领域的先驱者，美国在这方面已经取得了一定的进展。他们对于人工智能在医疗领域的应用有着深入的思考和独到的见解。我们可以借鉴美国的经验，从中汲取智慧，以应对人工智能对医疗实践带来的挑战。正如古人云：“它山之石，可以攻玉。”借助他国的经验，我们可以更好地应对未来的挑战，推动医疗领域的发展。编辑搜图在ChatGPT公开发布短短一年多时间里，生成式人工智能和大型语言模型（LLMs）在临床应用领域呈现出飞速发展的态势。从患者的初步诊断到后续治疗，LLMs在未来可能会为临床医学带来翻天覆地的变革。然而，短期内，LLMs带来的最显著、最不受传统监管束缚的改变将体现在日常临床实践上。具体来说，目前正在研发的LLMs具备了整理临床记录、药物信息以及患者其他数据的能力，而且可能很快就会进入市场，直接应用于患者，而无需经过美国食品和药品监督管理局（FDA）的严格监管。然而，看似简单的总结任务实则蕴含着极高的技术门槛。LLM所生成的摘要可能与实际情况存在出入，从而对临床医师的决策产生重大而难以预测的影响。因此，对于这一领域的深入研究和严格监管显得尤为重要，以确保技术的健康发展与患者的权益得到充分保障。编无FDA监管的临床数据总结（摘要）总结临床数据的大型语言模型代表了一个广泛的类别，无需FDA监管。已经在临床上可用的较简单的临床文档工具可以从患者录音中产生由LLM生成的摘要。正在开发更复杂的可用于决策支持的LLMs，它们可以从电子病历（EHR）中总结患者信息。例如，LLMs可以总结患者最近的访问记录和实验室结果，以便在预约前创建最新的临床“快照”（临床数据摘要）。它们可以将许多冗长的放射学报告压缩成一个简要的段落。或者LLMs可以描述患者在过去一年中接受的所有抗生素治疗。当前的EHR是为文档编制和计费而设计的，具有低效的信息访问和冗长的剪切粘贴内容。这种不甚理想的设计导致了医生的疲劳和临床错误。因此，如果实施得当，LLM生成的摘要将提供显而易见的优势，并最终取代许多鼠标点击的EHR交互。然而，这也存在潜在的患者伤害风险，因为执行总结的LLMs不太可能作为医疗设备受到FDA监管，并且可能在没有安全和有效性保障的情况下在医疗场所使用。事实上，FDA针对临床决策支持软件的最终指导 - 发布于ChatGPT公开发布的两个月前 - 提供了一个无意中的“路线图”，说明了LLMs如何避免FDA监管。即使执行复杂的总结任务的LLMs也无法明确地被视为医疗设备，因为它们提供的是基于通用语言的输出，而不是疾病的特定预测或数字估算。通过谨慎地实施，我们预期许多总结临床数据的LLMs可以符合豁免设备标准。准确无误的摘要有时可能会造成临床困惑甚至伤害在临床环境中，LLM生成的摘要缺乏全面标准，除了需要保持一致、准确和简洁之外。然而，有几种方法可以准确地总结临床信息。摘要的长度、组织和语气都可能影响临床医师的解释和决策，可能是有意为之，也可能是无心之举。为了更具体地说明这些挑战，文章以ChatGPT-4为例，它总结了一些临床文档样本（详见补充电子附录）。首先，LLM生成的摘要具有可变性，因为LLMs是概率性的，没有确定性的“正确答案”。这可能意味着哪些信息被包含在内以及如何排序都是可以改变的。例如，在相同的出院文件上运行相同的提示时，LLM摘要在列出患者病情和强调临床历史元素方面会有所不同。这些差异具有重大临床意义，因为已有记录表明，信息的组织和框架可能会改变临床决策。此外，即使是提示之间微小的差异也可能对输出产生影响。更具体地说，LLMs可能会表现出“谄媚”偏见。就像一个殷勤的个人助理一样，当LLMs根据用户的预期调整回应时，就会出现这种谄媚行为。在临床背景下，这种奉承性的摘要可能会强调或以其他方式强调与临床医师先前的怀疑相符的事实，从而增加诊断错误的确认偏见的风险。例如，当提示总结虚构患者以前的住院记录时，摘要对于是否担心心肌梗死或肺炎可能有不同的临床意义。此外，即使总结看起来大体准确，也可能包含具有重要临床影响的微小错误。这些错误并非完全的错觉，而是类似于心理错觉的小失误，但它们可能会导致在完成临床叙述或启发式思维时做出错误的决策。例如，放射学报告中提到寒战和无痰咳嗽的迹象，但我们的LLM摘要中却添加了“发热”。“发热”这个词虽然只是一个小错误，但它却完成了一个疾病脚本，可能导致医生在没有充分理由的情况下诊断为肺炎并开始抗生素治疗。建议在美国国会正式赋予FDA监管权力之前，大多数由生成式语言模型生成的临床摘要将面临监管空白。然而，通过明确规定和强有力的自愿行动，我们可以在保护患者的同时充分发挥LLMs的优势。首先，我们需要制定全面的标准，用于评估LLM生成的摘要。这些标准不仅关注准确性，还包括压力测试，以检测谄媚和微小但临床重要的错误。这些标准应以科学和临床共识为基础，并广泛征求大型技术公司以外的意见。其次，我们认为，在广泛应用之前，执行临床总结的LLMs应被视为临床辅助工具，进行临床测试以量化其潜在的临床危害和效益。这种测试可以作为学习性健康系统的质量改进措施进行，风险最小。第三，对于风险最高但可能最有用的摘要LLMs，我们鼓励FDA采取预防措施澄清监管标准。这些标准应指明某些提示（例如“总结与心力衰竭风险相关的患者历史”）将导致LLMs在语义上受到限制，但在功能上仍属于医疗设备范畴。FDA可以在新的指南或现有指南的更新中提供这些声明，以应对自临床决策支持指南首次发布以来世界发生的实质性变化。总结临床数据的大型语言模型为简化从EHR收集信息的过程提供了强大的机会。然而，由于处理语言的能力，它们也带来了现有的FDA监管保障无法覆盖的独特风险。随着总结工具越来越接近临床实践，透明地制定LLM生成的临床摘要标准以及实用的临床研究将对安全谨慎地推出这些技术至关重要。我们鼓励FDA在总结成为常规患者护理的一部分之前澄清其监管立场。原文链接:https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2814609​

乳腺癌已超过肺癌成为最常见的癌症，同时也是全球癌症死亡的第五大原因。乳腺癌最常见的转移部位是骨，乳腺癌骨转移可以造成疼痛、病理性骨折以及脊髓压迫等骨相关事件，降低了患者的生存质量，同时严重影响患者预后。因此，早期发现骨转移或辨别骨转移高风险的患者就显得十分重要。生物标志物的研究有助于筛选存在骨转移风险的患者，并为其提供个体化的早期预防和诊治策略。对于已发生骨转移的乳腺癌患者，相关分子机制的研究有助于发现潜在治疗靶点，并且生物标志物可为患者选择合适的治疗提供决策支持。因此，了解乳腺癌骨转移的机制，总结相关生物标志物的研究具有重要意义2023年12月1日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科周济春教授团队在Cell&Bioscience上发表了题为“Predictiveandprognosticbiomarkersofbonemetastasisinbreastcancer:currentstatusandfuturedirections”的综述报道。王沈康乐、吴雯欣、林茜茜、KevinMatthewZhang为该文章的共同第一作者，周济春教授、罗名鹏教授为通讯作者。作者总结了乳腺癌骨转移的发病情况与现有的诊疗方式，讨论了目前关于乳腺癌骨转移发病机制的观点以及相关的研究模型，重点总结了旨在发现潜在乳腺癌骨转移生物标志物的研究，以及生物标志物在液体活检中的应用。同时，单细胞测序、类器官等新技术、新研究模型将为新型生物标志物的开发及肿瘤异质性的研究铺平道路。综述最后总结了目前乳腺癌骨转移机制研究与生物标志物开发中遇到的挑战并提出展望。 一、乳腺癌骨转移目前的诊疗过程目前临床关于乳腺癌骨转移的高危人群筛查已经进行了大量的研究，但能有效预测乳腺癌骨转移的临床病理指标仍然匮乏。如图所示，综合考虑各种检查方式的特异性、敏感性、经济性及可及性，目前的诊断流程可概括为：3期（除T3N1M0患者外）及以上，以及出现骨痛、病理性骨折、高钙血症和脊髓压迫等骨相关事件的病人进行骨转移筛查的影像学评估。但乳腺癌骨转移尤其是隐匿性骨转移难以用常规影像学评估，患者的血清肿瘤学标志物或对患者具有重要的作用。如图所示，选择最合适的治疗方法应考虑多种因素。BCBM作为一种终末期全身性恶性疾病，治疗应以全身治疗为主。基本治疗方式包括内分泌治疗、化疗和抗HER2药物治疗。除全身治疗外，使用双膦酸盐和地诺单抗等骨靶向药物可有效控制骨骼相关事件的发生。对于骨转移的局部治疗，手术和放疗是有效方法。此外，需为患者提供完善的疼痛管理和关怀支持治疗以提升患者的生活质量。 二、乳腺癌骨转移的病理生理乳腺癌骨转移是一个多步骤，多分子事件参与的过程，总体来说主要可以分为转移前骨微环境改变，嗜骨性乳腺癌细胞形成，癌细胞在血管周围微环境中休眠、唤醒，恶性循环等几个阶段。如图所示，乳腺癌细胞分泌miRNA，IL-1β，细胞外囊泡促进转移前微环境形成。乳腺癌肿瘤基质通过CXCL12，IGF1，选择表达CXCR4、IGF1R,，高Src活性的骨转移倾向癌细胞。内皮细胞表达TSP-1促进乳腺癌细胞的休眠。间充质干细胞通过外泌体向乳腺癌细胞递送细胞外囊泡诱导休眠。出芽血管产生periostin、TGF-β，TSP-1分泌减少，刺激乳腺癌细胞增殖。 乳腺癌细胞参与了溶骨性骨转移的恶性循环，图片展示了骨微环境中乳腺癌细胞、成骨细胞、破骨细胞之间的相互作用。乳腺癌细胞分泌PTHrP激活成骨细胞，成骨细胞分泌RANKL促进破骨细胞骨吸收，骨基质破坏时释放TGFβ、IGF1、Ca2+促进乳腺癌细胞侵袭。乳腺癌骨转移发生后，还可进一步发生远处器官的转移，EZH2，Siglec15等分子参与了这一过程。 三、动物模型合适的动物模型有助于对乳腺癌骨转移机制的研究和生物标志物的开发。现有的动物模型大致可以分为以下几类：1）循环注射模型（左心室注射、髂动脉注射、尾动脉注射、股动脉注射）2）骨内注射模型（胫骨注射、股骨注射）3）原位注射模型4）人源化模型四、乳腺癌骨转移的生物标志物及机制研究使用合适的模型与研究技术，研究人员探究了潜在的乳腺癌骨转移生物标志物，包括多种蛋白质/多肽，基因，循环肿瘤细胞等。这些生物标志物大致可以分为两类，预后生物标志物与预测生物标志物。预后生物标志物可以提供关于复发的信息。目前的研究发现RANKL、PRLR、EZH2、SCUBE2、LncRNAFGF14-AS2、MAF、循环肿瘤细胞等生物标志物在乳腺癌骨转移中具有预后价值。其中，RANKL、SCUBE2等标志物可以用于液体活检。而具有预测价值的生物标志物可以预测患者对治疗的反应，或用于治疗期间的监测，以确定患者是否从这种治疗中获益，目前相关的标志物包括CAPG、GIPC1、DOCK4和uNTX。 五、单细胞测序和类器官模型在乳腺癌骨转移研究中的应用单细胞测序提供了细胞水平的分辨率，对研究骨微环境中各种细胞亚群之间的相互作用有重要意义。这些新技术将使我们更全面地研究乳腺癌骨转移的机制和发生过程，并为开发新型生物标志物助力。六、总结与展望综上所述，乳腺癌骨转移生物标志物的开发将对预防乳腺癌骨转移和改善乳腺癌骨转移患者预后提供帮助，并实现个体化医疗。未来乳腺癌骨转移的研究将继续探索驱动乳腺癌骨转移的机制，开发精准可靠的生物标志物。在进入临床应用前，这些生物标志物需要进行广泛的大规模临床验证，以确保其可靠性。此外，还可以探索这些生物标志物是否可以作为治疗靶点，基于这些生物标志物的靶向治疗可能会提供个性化的、更有效的治疗方案。原文链接：https://cellandbioscience.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13578-023-01171-8通讯作者简介周济春，浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科副主任医师，浙江大学医学院副教授、博士研究生导师，耶鲁大学与浙江大学联合培养肿瘤学博士，耶鲁大学博士后，剑桥大学附属阿登布鲁克医院医院访问学者，伦敦圣乔治大学附属医院访问学者，澳大利亚西澳大学教师培训项目骨干教师。临床方面严格按照循证原则，开展以乳腺，甲状腺，胃肠道肿瘤等常见实体瘤的手术为主的个体化精准治疗。熟练掌握乳腺良恶性肿瘤微创活检，保乳根治术，改良根治术，前哨淋巴结活检，各种乳房重建术，以及乳腺癌综合诊治。熟练掌握甲状腺良恶性疾病的微创治疗。基础研究方面主要围绕乳腺癌耐药转移机制及逆转策略，乳腺癌癌前病变开展转化医学研究。浙江省杰出青年科学基金项目获得者，浙江省卫生高层次人才培养对象（浙江省医坛新秀），浙江大学郑树医学精英奖学金获得者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院优青培育人才项目，首届中国临床肿瘤学会（CSCO）“35under35”青年潜力肿瘤医生称号获得者 参考文献：1.   Satcher,R.L.,Zhang,X.HF.Evolvingcancer–nicheinteractionsandtherapeutictargetsduringbonemetastasis.NatRevCancer22,85–101(2022).2.   ZhangXH-F,WangQ,GeraldW,HudisCA,NortonL,SmidM,etal.LatentbonemetastasisinbreastcancertiedtoSrc-dependentsurvivalsignals.CancerCell.2009;16:67–78.3.   ZhuangX,ZhangH,LiX,LiX,CongM,PengF,etal.DifferentialeffectsonlungandbonemetastasisofbreastcancerbyWntsignallinginhibitorDKK1.NatCellBiol.2017;19:1274–85.4.   WuQ,TianP,HeD,JiaZ,HeY,LuoW,etal.SCUBE2mediatesbonemetastasisofluminalbreastcancerbymodulatingimmune-suppressiveosteoblasticniches.CellRes.2023.https://www.nature.com/articles/s41422-023-00810-6.5.   ZhangW,BadoIL,HuJ,WanY-W,WuL,WangH,etal.Thebonemicroenvironmentinvigoratesmetastaticseedsforfurtherdissemination.Cell.2021;184:2471-2486.e20.6.   WuY,AiH,XiY,TanJ,QuY,XuJ,etal.Osteoclast-derivedapoptoticbodiesinhibitnaiveCD8+TcellactivationviaSiglec15,promotingbreastcancersecondarymetastasis.CellRepMed.2023;4:101165.7.   ThibaudeauL,QuentVM,HolzapfelBM,TaubenbergerAV,StraubM,HutmacherDW.Mimickingbreastcancer-inducedbonemetastasisinvivo:currenttransplantationmodelsandadvancedhumanizedstrategies.CancerMetastasisRev.2014;33:721–35.8.   DingK,ChenF,PriedigkeitN,BrownDD,WeissK,WattersR,etal.Singlecellheterogeneityandevolutionofbreastcancerbonemetastasisandorganoidsrevealstherapeutictargetsforprecisionmedicine.AnnOncol.2022;33:1085–8. 

随着医疗技术的飞速发展，乳腺癌患者的预后情况也在发生着积极的改变。专家们观察到，越来越多的乳腺癌患者得到了早期诊断和治疗，因此，她们的预后情况也得到了显著改善。那么，这种改善背后的原因是什么呢？各种因素又是如何影响患者的预后情况的呢？（转移性乳腺癌治疗方案历史演变简图）在2024年1月，美国医学会杂志（JAMA）深入研究了这个颇具挑战性的问题，揭示了乳腺癌生存率提升的背后因素。首先，Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌的治疗成为了关键力量，促使死亡率降低了约47%。其次，转移性乳腺癌的治疗也发挥了至关重要的作用，帮助降低了29%的死亡率。此外，乳腺癌筛查同样功不可没，它使得死亡率降低了25%。这些数据清晰地表明，乳腺癌生存率的改善得益于多方面的努力和治疗手段的进步。该研究深入探索了美国在1975年至2019年间乳腺癌死亡率下降的现象。对于乳腺癌筛查、Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌治疗和转移性乳腺癌治疗与乳腺癌死亡率改善的关联，此研究给出了一个清晰的视角。研究的核心目标是量化乳腺癌筛查、Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌治疗和转移性乳腺癌治疗与乳腺癌死亡率改善的相对贡献。研究采用了严谨的设计，利用了CISNET模型，该模型整合SEER数据库以及临床试验数据。模型模拟了1975年至2019年期间美国30至79岁妇女的乳腺癌死亡情况，分别阐述总体和不同分子分型的乳腺癌生存率改善因素。研究关注的因素有乳腺癌筛查、Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌治疗和转移性乳腺癌治疗。主要的结果和测量指标包括：评估与这些因素相比，模型估计的与乳腺癌筛查、Ⅰ-Ⅲ期治疗和转移性治疗相关的年龄调整乳腺癌死亡率，以及乳腺癌转移复发后模型估计的中位生存时间。研究结果显示，美国的乳腺癌（年龄调整）死亡率在1975年是48/10万妇女，到了2019年已经下降到27/10万妇女。在2019年，筛查、Ⅰ-Ⅲ期治疗和转移性治疗的综合效果与乳腺癌死亡率减少58%（模型范围55%-61%）相关。其中，29%（模型范围19%-33%）的减少与转移性乳腺癌治疗相关，47%（模型范围35%-60%）的减少与Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌治疗相关，25%（模型范围21%-33%）的减少与乳房钼靶检查相关。此外，模拟结果显示，乳腺癌转移复发后的生存时间在2000年至2019年间发生了显著变化，从1.9年（模型范围1.0-2.7年）增加到3.2年（模型范围2.0-4.9年）。对于特定的分子分型，雌激素受体（ER）阳性/ERBB2阳性乳腺癌的中位生存时间提高了2.5年（模型范围2.0-3.4年），而ER阴性/ERBB2阴性（三阴性）乳腺癌的中位生存时间提高了0.5年（模型范围0.3-0.8年）。研究还模拟了2000年至2019年间不同分子分型转移性乳腺癌的中位生存时间以及早期乳腺癌的中位无复发转移生存时间。其中，ER+/HER2-转移性乳腺癌的生存率持续攀升，中位生存时间已接近4年。而ER+/HER2+转移性乳腺癌的生存率也在持续上升，中位生存时间已接近5年。然而，值得注意的是，模拟结果提示ER-/HER2+转移性乳腺癌的生存率在2012-2013年间达到峰值后，出现了轻微下降趋势。这可能提示我们，尽管该分型的生存率在上升，但可能已经到达了一个瓶颈期。另一方面，ER-/HER2-转移性乳腺癌的生存率虽然持续缓慢上升，但中位生存时间仅超过1.5年。这说明对于这一分型的乳腺癌，目前的治疗效果可能并不理想。对于早期乳腺癌，不同分子分型的中位无复发转移生存时间存在差异。其中，ER+/HER2-和ER-/HER2-早期乳腺癌的中位无复发转移生存时间从2000年至2019年并未明显上升。有趣的是，ER+/HER2+和ER-/HER2+早期乳腺癌的中位无复发转移生存时间在2005-2006年明显上升，之后基本保持稳定。这表明在这段时间内，可能出现了某种新的治疗策略或药物（靶向药物），大大提高了这两种分型乳腺癌的生存率。这些数据揭示了不同分子分型乳腺癌患者的生存差异，为临床医生提供了宝贵的参考信息，有助于制定更精确的治疗策略和预后评估。周济春教授点评：这一研究结果具有深远的意义，它揭示了过去45年中，美国的乳腺癌筛查、Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌治疗和转移性乳腺癌治疗在降低乳腺癌死亡率方面所发挥的关键作用。从全局和历史发展的角度，我们得以一窥乳腺癌患者生存率不断提高背后的原因和努力。这项研究发现，经过治疗方案的改进和筛查措施的实施，美国乳腺癌患者的死亡率在过去的45年里有了显著的降低。从每10万妇女中的48例预计死亡降低至27例，这一成就的背后，治疗方案的改进和筛查措施的实施功不可没。其中，约29%的死亡率降低归因于转移性乳腺癌的治疗，25%归因于筛查措施，而47%归因于Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌的治疗。首先，我们不能忽视早期诊断的重要性。随着医学影像技术的进步，越来越多的乳腺癌在早期就被发现。这就好比在癌症的萌芽阶段就将其掐断，既提高了治愈的可能性，也降低了复发的风险。而早期诊断的好处远不止于此。它还意味着患者可能只需要接受较小的手术和较轻的治疗方案，从而大大减轻了治疗带来的副作用。因此，适龄女性应更加积极地进行乳腺癌筛查。其次，治疗方案的不断优化也是关键因素之一。如今，乳腺癌的治疗已不再是传统手术和化疗的天下，放疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等手段纷纷涌现。这些新的个性化治疗方法如一把精准的箭，直指患者的具体情况，提高了治疗效果。例如，靶向药物，尤其是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者中的使用，CDK4/6抑制剂在HR阳性乳腺癌患者中的使用，以及免疫治疗在三阴性乳腺癌中的使用，均在不同程度上改善了转移性乳腺癌患者的生存状况。而随着更多新治疗方案的出现和普及，Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者的无复发转移生存率也有望进一步提升。除了技术和治疗方案的因素外，患者的心理状态和生活方式也对预后产生影响。一个积极的心态、健康的生活习惯和良好的生活方式都有助于提高患者的生存率和生活质量。然而，尽管医疗技术的进步带来了许多积极的变化，但仍然存在许多未知因素和挑战。例如，如何进一步提高早期诊断率、如何平衡治疗效果和生活质量、如何降低治疗成本等。这些问题需要我们继续深入研究和探讨。综上所述，乳腺癌患者预后的改善是多因素共同作用的结果。医学界将继续努力，以进一步提高乳腺癌的治愈率和生活质量，为患者带来更多的希望和信心。原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2813878?utm_campaign=articlePDF&utm_medium=articlePDFlink&utm_source=articlePDF&utm_content=jama.2023.25881